2017中級(jí)主管藥師《相關(guān)專(zhuān)業(yè)知識(shí)》第八單元考點(diǎn)(含練習(xí)題)

　　第二節(jié) 藥物溶解度與溶出速度(熟練掌握)(環(huán)球網(wǎng)校醫(yī)學(xué)考試網(wǎng)提供2017中級(jí)主管藥師《相關(guān)專(zhuān)業(yè)知識(shí)》第八單元考點(diǎn)藥物溶液的形成理論)

　　一、藥物溶解度

　　(一) 藥物溶解度的表示方法

　　溶解度(solubility)系指在一定溫度(氣體在一定壓力)下，在一定溶劑中達(dá)飽和時(shí)溶解的最大藥量，是反映藥物溶解性的重要指標(biāo)。

　　有兩種表示方法：

　　1. 溶解度常用一定溫度下100g溶劑中(或100g溶液或100ml溶液)溶解溶質(zhì)的最大克數(shù)來(lái)表示;

　　2. 溶解度也可用物質(zhì)的摩爾濃度mol/L表示。

　　《中國(guó)藥典》對(duì)藥品的近似溶解度用以下名詞表示：

　　極易溶解：系指 1g ( ml )溶質(zhì)能在不到 1ml 溶劑中溶解。

　　易溶：系指 1g ( ml )溶質(zhì)能在 1 ～ 10ml 溶劑中溶解。

　　溶解：系指 1g ( ml )溶質(zhì)能在 10 ～ 30ml 溶劑中溶解。

　　略溶：系指 1g ( ml )溶質(zhì)能在 30 ～ 100ml 溶劑中溶解。

　　微溶：系指 1g ( ml )溶質(zhì)能在 100 ～ 1000ml 溶劑中溶解。

　　極微溶解：系指 1g ( ml )溶質(zhì)能在 1000 ～ 10000ml 溶劑中溶解。

　　幾乎不溶或不溶：系指 1g ( ml )溶質(zhì)在 10000ml 溶劑中不能完全溶解。藥物的溶解過(guò)程，實(shí)為溶解擴(kuò)散過(guò)程;一旦擴(kuò)散達(dá)平衡，溶解就無(wú)法進(jìn)行。

　　(二) 影響藥物溶解度的因素

　　1.藥物溶解度與分子結(jié)構(gòu) 相似相溶

　　藥物在溶劑中的溶解度是藥物分子與溶劑分子間相互作用的結(jié)果。根據(jù)“相似相溶”，藥物的極性大小對(duì)溶解度有很大的影響，而藥物的結(jié)構(gòu)則決定著藥物極性的大小。

　　氫鍵對(duì)藥物的溶解度影響較大

　　藥物分子與溶劑(極性)分子的氫鍵→溶解度↑

　　藥物分子形成分子內(nèi)氫鍵→極性溶劑中的溶解度↓，非極性溶劑中的溶解度↑

　　有機(jī)弱酸弱堿藥物制成可溶性鹽可增加其溶解度。

　　難溶性藥物分子中引入親水基團(tuán)可增加在水中的溶解度。

　　2. 溶劑化作用和水合作用

　　藥物離子的水合作用與離子性質(zhì)有關(guān)，陽(yáng)離子和水之間的作用力很強(qiáng)，一般單價(jià)陽(yáng)離子結(jié)合4個(gè)水分子。

　　藥物的溶劑化會(huì)影響藥物在溶劑中的溶解度。

　　3. 多晶型的影響

　　晶型不同，導(dǎo)致晶格能不同，藥物的熔點(diǎn)、溶解速度、溶解度等也不同。

　　無(wú)定型的溶解度和溶解速度比結(jié)晶型的大。

　　在多數(shù)情況下，溶解度和溶解速度按水合物<無(wú)水物<有機(jī)化物的順序排列。

　　4. 粒子大小的影響

　　對(duì)于可溶性藥物，粒子大小對(duì)溶解度影響不大，而對(duì)于難溶性藥物，粒子半徑大于2000nm時(shí)粒徑對(duì)溶解度無(wú)影響，但粒子大小在0.1~100nm時(shí)溶解度隨粒徑減少而增加。

　　用Ostwald-Freundlich 方程描述難溶性藥物與粒子大小的定量關(guān)系。

編輯推薦：

　　5. 溫度的影響

　　溫度對(duì)溶解度影響取決于溶解過(guò)程是吸熱△Hs>0，還是放熱△Hs<0。當(dāng)△Hs>0時(shí)，溶解度隨溫度升高而升高;如果△Hs<0時(shí)，溶解度隨溫度升高而降低。

　　藥物溶解過(guò)程中，溶解度與溫度關(guān)系式為： lnS2/S1= △Hs/R(1/T1-1/T2)

　　式中： S1 、S2—分別在溫度T1和T2下的溶解度; △Hs—溶解焓，J/mol;R—摩爾氣體常數(shù)。

　　6. pH值與同離子效應(yīng)

　　(1) pH值的影響有機(jī)弱酸、弱堿及其鹽類(lèi)在水中的溶解度受pH值影響很大。

　　弱酸：pHm=pKa+lg(S-S0/S0) pHm：弱酸沉淀析出的pH

　　弱堿：pHm=pKa+lg(S0/S-S0) pHm：弱酸溶解時(shí)的最高pH

　　(2)同離子效應(yīng) 若藥物的解離型或鹽型是限制溶解的組分(環(huán)球網(wǎng)校醫(yī)學(xué)考試網(wǎng)提供2017中級(jí)主管藥師《相關(guān)專(zhuān)業(yè)知識(shí)》第八單元考點(diǎn)藥物溶液的形成理論)，則其在溶液中的相關(guān)離子的濃度是影響該藥物溶解度大小的決定因素。

　　一般向難溶性鹽類(lèi)飽和溶液中，加入含有相同離子化合物時(shí)，其溶解度降低。

　　(三) 增加藥物溶解度的方法

　　1制成鹽類(lèi)

　　一些難溶性的弱酸或弱堿藥物，其極性小，在水中溶解度很小或不溶。若加入適當(dāng)?shù)膲A或酸，將它們制成鹽類(lèi)，使之成為離子型極性化合物，從而增加其溶解度。

　　含羧基、磺酰胺基、亞胺基等酸性基團(tuán)的藥物，?？捎脷溲趸c、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、乙二胺、二乙醇胺等堿作用生成溶解度較大的鹽。

　　天然及合成的有機(jī)堿，一般用鹽酸、醋酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、枸櫞酸、水楊酸、馬來(lái)酸、酒石酸等制成鹽類(lèi)。

　　通過(guò)制成鹽類(lèi)來(lái)增加溶解度，還要考慮成鹽后溶液的 pH 、溶解性、毒性、刺激性、穩(wěn)定性、吸潮性等因素。如：新生霉素單鈉鹽的溶解度是新生霉素的 300 倍，但其溶液不穩(wěn)定而不能用。

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　　2加入增溶劑：增溶(solubilization)是指某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下，在溶劑中溶解度增大并形成澄清溶液的過(guò)程。具有增溶能力的表面活性劑稱(chēng)為增溶劑，被增溶的物質(zhì)稱(chēng)為增溶質(zhì)。

　　對(duì)于以水為溶劑的藥物，增溶劑的最適HLB值為15~18。

　　常用的增溶劑為聚山梨酯類(lèi)和聚氧乙烯脂肪酸酯類(lèi)。

　　每1g增溶劑能增溶藥物的克數(shù)稱(chēng)增溶量。

　　增溶劑使增溶制劑具有較好的穩(wěn)定性：

　　①可防止藥物被氧化(環(huán)球網(wǎng)校醫(yī)學(xué)考試網(wǎng)提供2017中級(jí)主管藥師《相關(guān)專(zhuān)業(yè)知識(shí)》第八單元考點(diǎn)藥物溶液的形成理論)，藥物由于嵌入到膠束中與空氣隔絕而受到了保護(hù);

　?、诜乐顾幬锏乃?，可能是因?yàn)槟z束上的電荷排斥或膠束阻礙了催化水解的 H+或OH-接近藥物的緣故。

　　影響增溶的因素：

　?、?增溶劑的種類(lèi)：

　　種類(lèi)不同，其增溶量不一樣。同系列的增溶劑，其碳鏈越長(zhǎng)，其增溶量越多 ;

　　對(duì)極性或非極性溶質(zhì)，非離子型增劑劑的HLB值愈大，其增溶效果愈好。但極性藥物，結(jié)果則相反。

　?、?藥物的性質(zhì)

　　增溶劑的種類(lèi)和濃度一定時(shí)，同系物藥物的分子量愈大，增溶量愈小。

　?、?加入順序

　　一般先將藥物與增溶劑混合，再加水稀釋。

　?、茉鋈軇┑牧浚?/p>

　　若配比不當(dāng)則得不到澄清溶液，或稀釋時(shí)變混濁。

　　3加入助溶劑：助溶(hydrotropy) 系指難溶性藥物與加入的第三種物質(zhì)在溶劑中形成可溶性絡(luò)合物、復(fù)鹽或締合物等，以增加藥物在溶劑(主要是水)中的溶解度，這第三種物質(zhì)稱(chēng)為助溶劑。

　　助溶劑可溶于水，多為低分子化合物(不是表面活性劑)，可與藥物形成絡(luò)合物。

　　助溶劑常分為兩大類(lèi)：

　　ⅰ 某些有機(jī)酸及其鈉鹽如苯甲酸鈉、水楊酸鈉、對(duì)氨基苯甲酸鈉等。

　?、?酰胺類(lèi)化合物如烏拉坦、尿素、煙酰胺、乙酰胺等。

　　4應(yīng)用混合溶劑

　　混合溶劑是指能與水任意比例混合、與水分子能以成氫鍵結(jié)合、能增加難溶性藥物溶解度的那些溶劑。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可與水組成混合溶劑。

　　藥物在混合溶劑中的溶解度，與混合溶劑的種類(lèi)、混合溶劑中各溶劑的比例有關(guān)。

　　藥物在混合溶劑中的溶解度通常是各單一溶劑溶解度的相加平均值，但也有高于相加平均值。

　　在混合溶劑中各溶劑在某一比例時(shí)，藥物的溶解度比在各單純?nèi)軇┲腥芙舛瘸霈F(xiàn)極大值，這種現(xiàn)象稱(chēng)為潛溶(cosolvency)。

　　潛溶劑提高藥物溶解度的原因：

　　(1)兩溶劑之間發(fā)生氫鍵締合，有利于藥物溶解。

　　(2)潛溶劑改變了原來(lái)溶劑的介電常數(shù)。

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　　二、藥物的溶出速度(環(huán)球網(wǎng)校醫(yī)學(xué)考試網(wǎng)提供2017中級(jí)主管藥師《相關(guān)專(zhuān)業(yè)知識(shí)》第八單元考點(diǎn)藥物溶液的形成理論)

　　(一)藥物溶出速度的表示方法

　　藥物的溶出速度是指單位時(shí)間藥物溶解進(jìn)入溶液主體的量。

　　溶出過(guò)程包括溶解和擴(kuò)散兩個(gè)過(guò)程，固體藥物的溶出速度主要受擴(kuò)散控制。

　　溶出速度可用Noyes-Whitney方程表示：

　　dC/dt = KS(Cs-C) dC/dt = D/VhS(Cs-C) 當(dāng)Cs 》C時(shí) (C<0.1Cs )，此時(shí)的溶出條件稱(chēng)為漏槽條件(sink condition)，可理解為藥物溶出后立即被移出，或溶出介質(zhì)的量很大，溶液主體中藥物濃度很低。

　　dC/dt = D/VhS(Cs-C) →dC/dt = KSCs (S不變)→ dC/dt=κ

　　κ 為特性速度常數(shù)，是指單位時(shí)間單位面積藥物溶解進(jìn)入溶液主體的量。固體藥物的κ小于1時(shí)，應(yīng)考慮溶出對(duì)藥物吸收的影響。

　　(二)影響藥物溶出速度的因素和增加溶出速度的方法

　　可根據(jù)Noyes-Whitney方程分析

　　1. 固體的表面積

　　同一重量的固體藥物，其粒徑小，表面積大，溶出速度快;對(duì)同樣大小表面積的固體藥物，孔隙率高，溶出速度大;對(duì)于顆粒狀或粉末狀的固體藥物，如在溶出介質(zhì)中結(jié)塊，可加入潤(rùn)濕劑改善。

　　2. 溫度：高，速度快

　　3. 溶出介質(zhì)的體積

　　溶出介質(zhì)的體積小，溶液中藥物的濃度( C )高，溶出速度慢;體積大，則 C 小，則溶出快。

　　4. 擴(kuò)散系數(shù)

　　溶質(zhì)在溶出介質(zhì)中的擴(kuò)散系數(shù)越大，溶出速度越快。在溫度一定條件下， D 的大小受溶出介質(zhì)的粘度和擴(kuò)散分子大小的影響。

　　5. 擴(kuò)散層厚度

　　擴(kuò)散層的厚度越大，溶出速度越慢。擴(kuò)散層的厚度與攪拌程度有關(guān)。攪拌程度取決于攪拌或振搖的速度，攪拌器的形狀、大小、位置，溶出介質(zhì)的體積，容器的形狀、大小及溶出介質(zhì)的粘度。

　　片劑、膠囊劑等劑型的溶出，還受處方中加入的輔料以及溶出速度的測(cè)定方法有關(guān)。

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　　第三節(jié) 藥物溶液的性質(zhì)與測(cè)定方法(環(huán)球網(wǎng)校醫(yī)學(xué)考試網(wǎng)提供2017中級(jí)主管藥師《相關(guān)專(zhuān)業(yè)知識(shí)》第八單元考點(diǎn)藥物溶液的形成理論)

　　一、藥物溶液的滲透壓(熟練掌握)

　　(一) 滲透壓

　　半透膜一側(cè)的溶劑透過(guò)半透膜進(jìn)入溶液側(cè)，最后達(dá)到滲透平衡時(shí)兩側(cè)所產(chǎn)生的壓力差即為溶液的滲透壓(osmotic pressure)，此時(shí)兩側(cè)的濃度相等。

　　滲透壓對(duì)注射液、滴眼液、輸液等劑型具有重要的意義。

　　滲透壓的單位以滲量Osm表示，即滲透摩爾濃度。 1Osm是6.022×1023個(gè)粒子在1L水中存在的濃度。通常用毫滲摩爾為單位。

　　(二) 滲透壓的測(cè)定方法

　　用冰點(diǎn)降低法可間接求得滲透壓。

　　滲透壓比率：供試品與0.9% NaCl(g/ml)溶液滲透壓比率。

　　滲透壓比=OT/OS

　　式中：OT—測(cè)得藥物溶液的滲透摩爾濃度;

　　OS—測(cè)得標(biāo)準(zhǔn)液0.9% NaCl溶液的滲摩爾濃度。

　　滲透壓比等于1為等滲溶液，大于1時(shí)為高滲溶液，小于1時(shí)低滲溶液。

　　二、藥物溶液pH與pKa值測(cè)定(掌握)

　　(一)藥物溶液的pH值

　　1.生物體內(nèi)的不同部位的pH值

　　血清和淚液的pH值約為7.4，胰液的pH值約為7.5~8.0，胃液的pH值約為0.9~1.2，膽汁的pH值約為5.4~6.9，血漿的pH為7.4;

　　一般血液的pH值低于7.0或超過(guò)7.8會(huì)引起酸中毒或堿中毒，應(yīng)避免將過(guò)高pH值的液體輸入體內(nèi)。

　　2.藥物溶液的pH值

　　藥物溶液的pH值偏離有關(guān)體液正常pH值太遠(yuǎn)時(shí)，容易對(duì)組織產(chǎn)生刺激，配制輸液、注射液、滴眼液和用于傷口的溶液時(shí)，必須注意藥液的pH值。

　　注射液的pH值應(yīng)在4~9范圍內(nèi)，否則將引起疼痛和組織壞死;滴眼液的pH值應(yīng)為6~8。

　　采用的pH值應(yīng)考慮pH值對(duì)藥物穩(wěn)定性與藥物溶解性的影響。

　　3. 藥物溶液pH值的測(cè)定

　　一般采用pH計(jì)，用玻璃電極為指示電極，以甘汞電極為參比電極組成電池進(jìn)行測(cè)定。

　　(二)藥物的解離常數(shù)

　　1.解離常數(shù)

　　pKa值是表示藥物酸堿性的重要指示， pKa值越大，堿性越強(qiáng);

　　解離常數(shù)的測(cè)定常采用電導(dǎo)法、電位法、分光光度法、溶解法等。

　　藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和療效以及對(duì)皮膚、粘膜、肌肉的刺激性都與藥物的酸、堿性有關(guān)。

　　藥物的酸堿度按pKa值可分為四級(jí)：

　　pKa 酸性強(qiáng)度堿性強(qiáng)度

　　<2 強(qiáng)酸極弱堿

　　2~7 中強(qiáng)酸弱堿

　　7~12 弱酸中強(qiáng)堿

　　>12 極弱酸強(qiáng)堿

　　三、藥物溶液的表面張力(了解)

　　藥物溶液的表面張力，直接影響藥物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此，對(duì)于粘膜給藥的藥物溶液需要測(cè)定表面張力。

　　測(cè)定方法：

　　最大氣泡法、吊片法、滴重法

　　四、藥物溶液的粘度(掌握)

　　藥物溶液的粘度與注射液、滴眼液、高分子溶液等制劑的制備及臨床應(yīng)用密切相關(guān)，對(duì)藥物制劑的流動(dòng)性、在給藥部位的滯留時(shí)間和穩(wěn)定性有影響。

　　粘度有動(dòng)力粘度、運(yùn)動(dòng)粘度和特性粘度等。

　　用粘度計(jì)(毛細(xì)管式和旋轉(zhuǎn)式)測(cè)定粘度。

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