2017中西醫(yī)結合執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試藥理學第二十一章考點解析
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第二十一章 糖皮質激素
1.糖皮質激素來源、分類及比較
在體內,腎上腺皮質球狀帶分泌類固醇激素,主要包括皮質醇和皮質酮。糖皮質激素的分泌受下丘腦-垂體-腎上腺軸( HPA 軸) 調節(jié)。下丘腦分泌促皮質釋放激素(CRF) ,CRF刺激垂體前葉釋放促腎上腺皮質激素( ACTH) ,ACTH 再刺激腎上腺皮質分泌糖皮質激素( GCS) 入血中; 而血中GCS 濃度的增加則會抑制腦垂體釋放ACTH,進而抑制下丘腦釋放CRF,達到動態(tài)平衡。根據糖皮質激素對下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA 軸)的作用,將常用的糖皮質激素分為短效、中效、長效三類。
2.糖皮質激素的藥理作用
2.1 抗炎作用
GCS具有快速、強大而非特異性的抗炎作用,對炎癥的各個環(huán)節(jié)都有抑制作用,其的抗炎機制是: 收縮血管,增加血管張力,降低通透性; 穩(wěn)定溶酶體膜,減少水解酶的釋放,抑制肥大細胞脫顆粒,阻止組胺等炎性介質的釋放;抑制白細胞和巨噬細胞移至血管外,減少組織炎癥反應,抑制肉芽腫形成; 干擾補體活化及血漿酶原活化等。在炎癥初期可抑制毛細血管擴張,減輕炎性物質的滲出和水腫,也可抑制白細胞的浸潤及吞噬反應,從而改善炎癥初期典型的紅、腫、熱、痛等炎癥癥狀;在炎癥后期可抑制毛細血管和纖維母細胞的增生,延緩肉芽組織生成,減輕疤痕和粘連等炎癥后遺癥。但須注意,炎癥反應是機體的一種防御功能,炎癥后期的反應更是組織修復的重要過程。因此,GCS在抑制炎癥、減輕癥狀的同時,也降低機體的防御功能,可致感染擴散、阻礙創(chuàng)口愈合。
2.2抗過敏和免疫抑制作用
GCS對免疫反應有多種抑制作用,可緩解眾多過敏性疾病的臨床癥狀,可抑制過敏反應產生的各種組織病理變化,如過敏性充血、水腫、滲出、皮疹、平滑肌痙攣及細胞損害等,能抑制組織器官的移植排異反應,對于自身免疫性疾病也能發(fā)揮一定的近期療效。其免疫抑制作用與下述因素有關:抑制吞噬細胞對抗原的吞噬和處理;抑制淋巴細胞的DNA、RNA 和蛋白質的生物合成;干擾淋巴細胞在抗原作用下的分裂和增殖;干擾補體參與的免疫反應。
2.3抗毒作用
提高機體對內毒素的耐受力,減輕內毒素對機體的損害,保護細胞和亞細胞結構。
2.4 抗休克作用
以上三種作用都兼有抗休克作用。超大劑量的GCS廣泛用于各種嚴重休克,特別是中毒性休克的治療。其機制為:穩(wěn)定溶酶體膜,阻止或減少蛋白水解酶的釋放,抑制炎癥介質如TNF-a 等、低血管對某些血管活性物質的敏感性,使微循環(huán)的血流動力學恢復正常;增強心肌收縮力、增加心排出量、使痙攣血管擴張、保護缺氧心肌細胞、加腎臟血流;提高機體對細菌的耐受能力。
2.5 抗增生作用
抑制成纖維細胞的增生,抑制膠原合成; 治療以增生為主的慢性炎癥,防止瘢痕形成。
2.6對血液和造血系統(tǒng)的影響
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GCS能刺激骨髓造血功能,使紅細胞和血紅蛋白含量增加,大劑量可使血小板增多,并提高纖維蛋白原濃度,縮短凝血時間;可加快骨髓中性粒細胞釋放入血,使血液中中性粒細胞數量增加,還可使淋巴組織萎縮,導致血淋巴細胞、單核細胞和嗜酸性粒細胞計數明顯減少。
2.7退熱作用
GCS有迅速而強大的退熱作用,可用于嚴重中毒性感染,如肝炎、傷寒、腦膜炎、急性血吸蟲病、敗血癥及晚期癌癥的發(fā)熱、退熱作用可能與其抑制體溫調節(jié)中樞對致熱原的反應、穩(wěn)定溶酶體膜、減少內源性致熱原的產生釋放有關,但在發(fā)熱病因不明確前,不可濫用,以免掩蓋發(fā)熱癥狀使原發(fā)病診斷困難。
2.8對骨骼的影響
GCS可抑制成骨細胞的活力,減少膠原的合成,促進膠原和骨基質的分解,使骨鹽不易沉著,骨質形成發(fā)生障礙而導致骨質疏松癥。骨質疏松癥多見于長期大量應用此類藥物者,特別是老年人,應在應用時加用鈣劑。骨質疏松是糖皮質激素必須停藥的重要指征之一。
2.9對樞神經系統(tǒng)的影響
GCS可影響認知及精神行為,可使中樞神經系統(tǒng)的興奮性增高,其中樞興奮性可能與減少腦中γ-氨基丁酸的濃度有關。
2.10對胃腸道德影響
GCS可增加胃酸及胃蛋白酶的分泌,增強食欲,促進消化。也可使胃黏液分泌減少,胃黏膜的自我保護和修復能力減弱,所以,長期應用大劑量的糖皮質激素有誘發(fā)或加重潰瘍形成的危險。
3.糖皮質激素(GCS)的不良反應
3.1大劑量長期應用GCS可引起一些嚴重的并發(fā)癥。滿月臉、水牛背、皮膚變薄、多毛、痤瘡、水腫、體重增加、低血鉀、高血壓、高血脂、糖尿病、骨質疏松、肌肉萎縮、傷口延遲愈合,誘發(fā)或增加感染,誘發(fā)或加劇胃及十二指腸潰瘍的發(fā)生,誘發(fā)癲癇或精神病發(fā)作等。
3.2撤藥綜合征:長期使用GCS,使體內皮質激素濃度高于正常生理劑量,下丘腦-垂體-腎上腺軸通過負反饋調節(jié)作用,使腎上腺分泌減少,長期中或大劑量使用糖皮質激素時,減量過快或突然停用可出現腎上腺皮質功能減退樣癥狀或者反跳現象,輕者表現為精神萎靡、乏力、食欲減退、關節(jié)、肌肉疼痛及原有疾病復發(fā)或加重,重者可出現發(fā)熱、惡心、嘔吐、低血壓等,危重者甚至發(fā)生腎上腺皮質危象,需及時搶救,故應逐漸減量停藥,減量過快或突然停用可使原發(fā)病復發(fā)或加重,應恢復糖皮質激素治療并常需加大劑量,穩(wěn)定后再慢慢減量。
4.糖皮質激素的適應癥和禁忌癥
糖皮質激素是一類臨床適應證,尤其是相對適應證較廣的藥物,主要適應證包括:
4.1 內分泌系統(tǒng)疾病主要用于急性、慢性腎上腺皮質功能不全、席漢綜合征、惡性突眼、甲狀腺危象、亞急性甲狀腺炎、抗胰島素性糖尿病、腦垂體前葉功能減退、垂體性昏迷及腎上腺次全切除術后的補充治療。此時劑量宜小,主要發(fā)揮其生理作用,一般用短效糖皮質激素,因長效糖皮質激素對HPA抑制作用強。
4.2自身免疫性疾病糖皮質激素對治療大多數自身免疫性疾病均有較好療效,尤其適用于疾病急性期、活動期或急危重癥,能明顯改善SLE等結締組織病的的癥狀和預后,可通過口服。靜脈或關節(jié)腔注射等多種途徑發(fā)揮作用。其副作用和劑量及療程相關。主要應用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡(糖皮質激素為SLE基礎藥。對于合并腎炎、心肌炎、心包炎、狼瘡肺、狼瘡性腦病、溶血性貧血、粒細胞缺乏癥的已有重要器官受累甚至出現狼瘡性危象的嚴重病例,應采用大劑量甲潑尼龍沖擊,控制后減量維持),系統(tǒng)性血管炎(糖皮質激素血管炎基礎藥,尤其是結節(jié)性多動脈炎、Churg-Strauss綜合征、巨細胞動脈炎、多發(fā)性大動脈炎等的首選藥物),多發(fā)性肌炎和皮肌炎(GC是首選藥,也可與細胞毒性藥物合用),類風濕性關節(jié)炎(一般GC不作首選,以下情況可選用:類風濕血管炎:包括多發(fā)性神經炎、Felty綜合征、類風濕肺及漿膜炎等;過渡治療:重癥RA的患者可用小劑量激素緩解病情;經正規(guī)慢作用抗風濕藥物治療無效的患者;局部應用:如關節(jié)腔內注射緩解關節(jié)炎癥),血清陰性脊柱關節(jié)病(合并急性虹膜睫狀體炎等關節(jié)外癥狀者、NSAIDs不能控制癥狀者、頑固性外肘關節(jié)炎肌腱端病變者可考慮使用,一般不建議全身應用)、Wegener 肉芽腫等疾病。值得注意的是激素并不能根治此類疾病,停藥后癥狀多會復發(fā),故其應用需嚴格掌握使用指征。
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4.3 呼吸系統(tǒng)疾病用于氣道慢性炎癥(支氣管哮喘、AECOPD、變應性咳嗽),過敏性疾病(真菌過敏性哮喘、過敏性鼻炎、毛細支氣管炎、過敏性休克、外源性過敏性肺泡炎、變應性肺支氣管曲霉菌病、單純性肺嗜酸性粒細胞增多癥、嗜酸性粒細胞性支氣管炎),肺部非特異性炎癥(特發(fā)性非間質性肺炎、肺血管炎、放射性肺炎、結締組織病肺間質-氣管軟骨損害、結節(jié)病、肺出血-腎炎綜合征、特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著病),肺結核(結節(jié)性漿膜炎伴大量滲出或嚴重毒血癥狀、血行播散性肺結核、干酪樣肺炎、結核性腦膜炎、并發(fā)大咯血),感染性疾病(麻疹肺炎、重癥病毒性肺炎、傳染性單核細胞增多癥、肺孢子菌肺炎伴呼吸衰竭、肺寄生蟲感染),呼吸系統(tǒng)危重癥(急性呼吸窘迫綜合征、感染性休克及各種原因所致的繼發(fā)性腎上腺皮質功能減退癥),肺癌腦轉移或神經壓迫,退熱、咯血輔助治療,化療的止咳和預防紫杉醇類化療類藥物的鈉水潴留作用。值得注意的是治療結核疾病時,應嚴格掌握適應證,且必須在有效抗結核藥物治療基礎上使用,否則可能使感染加重或使?jié)撛诘母腥驹顢U散。
4.4 感染性或過敏性疾病嚴重感染或感染性休克常常作為糖皮質激素的適應證之一,但應限于嚴重感染、癥狀兇險、組織破壞嚴重或休克癥狀明顯的急性感染危重患者,并應在足量有效的抗生素治療前提下使用。對過敏性疾病,在抗組胺藥和腎上腺素受體激動藥治療無效時,或病情特別嚴重時,可將糖皮質激素作為輔助治療藥物。
4.5 其他適應證( 1) 血液疾病,如過敏性紫癜、自身免疫性血小板減少性紫癜、自身免疫性溶血性貧血、白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等; ( 2) 腎臟疾病,如原發(fā)性腎病綜合征、多種腎小球腎炎和部分間質性腎炎等。糖皮質激素的禁忌證包括急性心力衰竭、糖尿病、憩室炎、情緒不穩(wěn)定和有精神病傾向、結核病等疾病。不宜使用的疾病包括活動性消化性潰瘍、新近胃腸吻合術后、嚴重骨質疏松、嚴重高血壓等疾病。
5.糖皮質激素用藥方法
5.1 用藥方式據治療疾病目的和病種的不同,糖皮質激素給藥方式分為:
( 1) 沖擊治療: 療程< 5d。適用于危重癥患者的搶救,如暴發(fā)型感染、過敏性休克、嚴重哮喘持續(xù)狀態(tài)、過敏性喉頭水腫、狼瘡性腦病、重癥大皰性皮膚病、重癥藥疹、急進性腎炎等。沖擊治療需配合其他有效治療措施,若無效可迅速停藥,大部分情況下不可在短時間內重復沖擊治療;
( 2) 短程治療: 療程< 1 個月,包括應激性治療。適用于感染或變態(tài)反應類疾病,如結核性腦膜炎及胸膜炎、剝脫性皮炎或器官移植急性排斥反應等。短程治療需配合其他有效治療措施,停藥
時需逐漸減量至停藥;
( 3) 中程治療: 療程< 3 個月。適用于病程較長且多器官受累性疾病,如風濕熱等。有效后減至維持劑量,停藥時需要逐漸遞減;
( 4) 長程治療: 療程> 3 個月。適用于器官移植后排斥反應的預防和治療及反復發(fā)作、多器官受累的慢性自身免疫性疾病,如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、溶血性貧血、系統(tǒng)性血管炎、結節(jié)病、大皰性皮膚病等。維持治療可采用每天或隔日給藥,停藥前亦應逐步過渡到隔日療法后逐漸停藥;
( 5)終身替代治療: 適用于原發(fā)性或繼發(fā)性慢性腎上腺皮質功能減退癥,并于各種應激情況下適當增加劑量。
5.2 用藥劑量生理劑量和藥理劑量的糖皮質激素具有不同的作用,必須根據疾病的性質、嚴重程度、預后情況及患者的個體情況來考慮。對各種慢性疾病在初期用藥時,一般應用較大劑量,以控制癥狀和病情發(fā)展,待病情穩(wěn)定后,劑量應遞減以維持療效,直至停藥。而搶救各種類型的休克、急性嚴重感染性疾病、喉頭水腫、哮喘持續(xù)狀態(tài)等,應首先給予大劑量,以迅速控制癥狀,待病情好轉后,酌情減量至停藥。一般認為給藥劑量( 潑尼松為例) 可分為以下幾種情況: ( 1) 維持量: 2.5~15.0mg /d; ( 2) 小劑量: < 0.5mg·kg-1 ·d -1 ; ( 3 ) 中等量:0.5 ~ 1.0mg·kg -1·d -1 ; ( 4) 大劑量: > 1.0mg·kg -1·d -1 ;( 5) 沖擊量: ( 以甲潑尼龍為例) 7.5 ~ 30.0mg·kg-1·d-1。
注:
1、席漢綜合征:由于產后大出血,尤其是伴有長時間的失血性休克,使垂體前葉組織缺氧、變性壞死,繼而纖維化,最終導致垂體前葉功能減退的綜合征。
2、Churg-strauss綜合征(allergic angitis granulomatosis或Churg-Strauss syndrome,簡稱CSS)即變應性肉芽腫(allergic granulomatosis,AG)也稱過敏性肉芽腫或過敏性肉芽腫性血管炎,是一種以肺內及系統(tǒng)性小血管炎癥、血管外肉芽腫及高嗜酸粒細胞血癥為特點的一種自身免疫性肉芽腫性血管炎,是以哮喘、嗜酸性粒細胞增多和血管外肉芽腫形成為特征的血管炎性疾病。
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3、Felty綜合征:又稱為關節(jié)炎-粒細胞減少-脾大綜合征、類風濕性關節(jié)炎-脾大綜合征、感染性關節(jié)炎。其病因不明,可能為自身免疫性疾病。1924年Flety首先報道成人慢性類風濕性關節(jié)炎合并粒細胞減少及脾腫大,此后屢見報道,遂將具備上述三大主征的疾患稱為Flety綜合癥。
4、Wegner肉芽腫:是一種壞死性肉芽腫血管炎,病變累及全身小動脈、靜脈及毛細血管,上、下呼吸道及腎臟。
例題:
1、糖皮質激素用于嚴重感染時必須( )
A、加用促皮質激素 B、與足量有效的抗菌藥合用
C、逐漸加大劑量 D、用藥至癥狀改善后一周,以鞏固療效
E、采用隔日療法
2、長期大劑量應用糖皮質激素突然停藥時出現( )
A、腎上腺皮質功能低下 B、腎上腺皮質功能亢進
C、高血壓 D、高血糖 E、高血鉀
3、糖皮質激素抗毒作用的是( )
A、提高機體對細菌內毒素的耐受力 B、中和細菌內毒素
C、破壞細菌內毒素 D、對抗細菌外毒素 E、殺滅細菌
4、青霉素對下列哪種細菌引起的感染療效較差( )
A、溶血性鏈球菌 B、白喉桿菌
C、大腸桿菌 D、肺炎球菌學 E、破傷風桿菌
5、易致耳毒性的藥物是( )
A、β-內酰胺類 B、大環(huán)內酯類 C、氨基苷類
D、喹諾酮類 E、四環(huán)素類
參考答案
1-5B ACCC
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