本文介紹2017年中西醫(yī)結(jié)合執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試藥理學(xué)復(fù)習(xí)講義第二十七章抗菌藥物的耐藥性內(nèi)容供考生參閱，希望對備考2017年中西醫(yī)結(jié)合執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師資格考試的考生有幫助。環(huán)球網(wǎng)校隨時更新中西醫(yī)結(jié)合執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試藥理學(xué)考點解析，歡迎考生持續(xù)關(guān)注環(huán)球網(wǎng)校中西醫(yī)結(jié)合執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試頻道。

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　　第二十七章 抗菌藥物的耐藥性

　　一.耐藥性及現(xiàn)狀

　　抗生素耐藥性是當(dāng)代醫(yī)學(xué)一個日益嚴(yán)重的現(xiàn)象，已成為21世紀(jì)超級重要的公共健康議題之一，特別是因為它涉及到新出現(xiàn)的病原微生物造成的人類感染疾病越來越難以治療，對新的抗生素開發(fā)要求也更加擁有難度。所以有關(guān)抗生素耐藥問題一定要引起所有醫(yī)務(wù)人員的足夠認(rèn)識及重視。

　　抗生素耐藥是抗藥性的一種形式，是指一些微生物亞群體，通常是細(xì)菌種，能夠在暴露于一種或多種抗生素之下得以生存，稱之耐藥;對多種抗生素具耐藥性的病原體被視為具有多重抗藥性。也可稱之為超級細(xì)菌。通常情況下，普通病原體容易獲得對第一線抗生素的抵抗力從而產(chǎn)生抗藥性，需要使用二線抗生素藥物。一般第一線藥物安全性高、成本低;二線藥物通常是廣效的、但具有不受歡迎的毒副作用、以及比較昂貴特點。某些病原體，能夠相繼獲得第二、甚至第三線抗生素的抗藥性，成為超級細(xì)菌，目前對生命構(gòu)成威脅的耐藥菌以糞腸球菌，結(jié)核分枝桿菌，銅綠假單胞桿菌最為嚴(yán)重，對常用100多種抗生素均有耐藥性，因而對淋病，痢疾，結(jié)核等疾病治療造成困難，不得不使用廣譜的頭孢類及新一代喹諾酮類抗生素。

　　二.耐藥性的產(chǎn)生

　　耐藥性根據(jù)其發(fā)生原因可分為獲得耐藥性和天然耐藥性。

　　1.天然耐藥性：(熟悉抗菌譜，選擇合適抗生素，能做藥敏最好)

　　天然耐藥性又稱固有耐藥性 ,是由細(xì)菌染色體 基因決定、代代相傳，不會改變的，如鏈球菌對氨基糖苷類抗生素 天然耐藥;腸道G-桿菌對青霉素 天然耐藥;銅綠假單胞菌 對多數(shù)抗生素均不敏感。另外自然界細(xì)菌的某一株也可存在天然耐藥性，當(dāng)長期應(yīng)用抗生素時，占多數(shù)的敏感菌株不斷被殺滅，耐藥菌株就大量繁殖，代替敏感菌株，使細(xì)菌對該種藥物的耐藥率不斷升高。

　　2.獲得性耐藥性：(a.用藥之后產(chǎn)生 b.不再用消失 c.也可轉(zhuǎn)為固有耐藥)

　　是由于細(xì)菌與抗生素接觸后，由質(zhì)粒 介導(dǎo)，通過改變自身的代謝途徑 ，使其不被抗生素殺滅。如金黃色葡萄球菌 產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶而耐藥。細(xì)菌的獲得性耐藥可因不再接觸抗生素 而消失，也可由質(zhì)粒 將耐藥基因轉(zhuǎn)移 個染色體而代代相傳，成為固有耐藥。(轉(zhuǎn)變性)

　　參考：轉(zhuǎn)載目前耐藥的全球情況：2014年4月30日，WHO發(fā)布報告稱，抗生素耐藥性細(xì)菌正蔓延至全球各地。根據(jù)114個國家的數(shù)據(jù)進(jìn)行調(diào)查并匯總出這份報告。在日本、法國和南非等地，在淋病治療中發(fā)現(xiàn)了頭孢菌素類抗生素?zé)o效的病例。報告忠告醫(yī)療工作者應(yīng)將抗生素處方控制在必要的最小限度。同時呼吁普通患者僅在醫(yī)師開具處方時才使用抗生素。報告顯示，對強(qiáng)力抗菌藥碳青霉烯耐藥的克雷伯氏肺炎桿菌也呈全球性蔓延，在部分國家，碳青霉烯對半數(shù)以上感染患者無效。

　　三.耐藥性產(chǎn)生機(jī)理

　　(一)鈍化酶的產(chǎn)生 ：耐藥菌株通過合成某種鈍化酶作用于抗菌藥物,使其失去抗菌活性。

　　1.β-內(nèi)酰胺酶 對青霉素類和頭孢霉素類耐藥的菌株產(chǎn)生此酶,可特異的打開藥物β-內(nèi)酰胺環(huán),使其完全失去抗菌活性。

　　2.氨基糖苷類鈍化酶 通過磷酸轉(zhuǎn)移酶,乙酰轉(zhuǎn)移酶,腺苷轉(zhuǎn)移酶的作用,使抗菌藥物分子結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,失去抗菌活性.由于氨基糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)相似,故有明顯的交叉耐藥現(xiàn)象。

　　3.氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶 該酶由質(zhì)粒編碼,使氯霉素乙酰化而失去活性。

　　4.甲基化酶 金黃色葡萄球菌攜帶的耐藥質(zhì)粒產(chǎn)生,使50S亞基中的23SrRNA上的嘌呤甲基化,產(chǎn)生對紅霉素的耐藥性。

　　(二)藥物作用的靶位發(fā)生改變

　　1.鏈霉素 結(jié)合部位是30S亞基上的S12蛋白,若S12蛋白的構(gòu)型改變,使鏈霉素不能與其結(jié)合而產(chǎn)生耐藥性。

　　2.紅霉素 靶部位是50S亞基的L4或L12蛋白,當(dāng)染色體上的ery基因突變,使L4或L12蛋白構(gòu)型改變,便會出現(xiàn)對紅霉素的耐藥性。

　　3.利福平 作用點是RNA聚合酶的β基因,當(dāng)其突變時,就產(chǎn)生了耐藥性。

　　4.青霉素 靶部位是細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白(PBPs),PBPs具有酶活性,參與細(xì)胞壁的合成,是β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用靶位,細(xì)菌改變了PBPs的結(jié)構(gòu),可導(dǎo)致耐藥性 。

　　5.喹諾酮類 靶部位是DNA旋轉(zhuǎn)酶,當(dāng)基因突變引起酶結(jié)構(gòu)的變,阻止喹諾酮類藥物進(jìn)入靶位,可造成喹諾酮類所有藥物的交叉耐藥。

　　6.磺胺藥 細(xì)菌可使藥物靶位酶發(fā)生改變,使不易被抗菌藥物所殺滅。

　　(三)細(xì)胞壁通透性的改變和主動外排機(jī)制

　　1. 改變細(xì)胞壁通透性 由于革蘭陰性菌細(xì)胞壁外膜的屏障作用,使其對一些結(jié)構(gòu)互不相同的藥物,產(chǎn)生非特異性低水平的耐藥性,是通過改變細(xì)胞壁通透性來實現(xiàn)的。

　　2. 主動外排機(jī)制

　　菌體內(nèi)存在能將四環(huán)素,β-內(nèi)酰胺抗生素和喹諾酮類藥物從胞內(nèi)排出胞外的主動外排機(jī)制;

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　　四.避免減少藥物耐藥性的產(chǎn)生

　　(一)原則：臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)臨床經(jīng)驗對病原學(xué)及藥物抗菌譜熟悉掌握，避免無指正或指征不明確的情況下使用抗生素，有條件的做藥敏，無條件做藥敏就要嚴(yán)格掌握藥物抗菌譜，嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，合理用藥,控制及限制使用耐藥嚴(yán)重的藥物;對一般性感染宜單一用藥，不同器官感染的致病病原體是不同的，一般來說：

　　1.肺部：早期通常由肺炎球菌和流感桿菌引起，繼發(fā)感染則為大腸桿菌和銅綠假單胞菌所致，有肺膿腫時要考慮有厭氧菌并發(fā)感染。

　　2.泌尿系統(tǒng)感染致病菌約80%為大腸桿菌。

　　3.女性生殖系統(tǒng)感染常由鏈球菌及厭氧菌引起。

　　4.腸道感染多以大腸桿菌，沙門菌屬和厭氧菌最為常見。

　　5.軟組織損傷后感染，癤，癰及其所致的骨關(guān)節(jié)感染以金黃色葡萄球菌為主。

　　6.皮膚和眼部感染多由病毒引起。

　　7.院內(nèi)感染，G-感染率高，以耐金黃色葡萄球菌，銅綠假單胞菌，克雷伯桿菌，沙雷菌等多見。

　　8.二重感染多為真菌感染。

　　(二)如何有效減少抗生素的耐藥性：

　　1.杜絕濫用抗生素。

　　A. 避免無用藥指證或無依據(jù)盲目選用對病原體感染無效或者療效不強(qiáng)的抗生素

　　B. 避免聯(lián)合應(yīng)用多種作用機(jī)制相同的抗生素。

　　C. 避免用于無細(xì)菌并發(fā)癥的病毒感染。

　　2. 注意不能給藥劑量不足，或過大，及間隔時間不正確。

　　3. 注意不能過早停藥，或耐藥后繼續(xù)用藥，或感染控制多日后不及時停藥。

　　4. 注意產(chǎn)生耐藥性造成二重感染后要及時更換敏感抗生素。

　　5. 為避免產(chǎn)生耐藥性需聯(lián)合用藥時要及時給予聯(lián)合用藥。

　　6. 不僅要重視全身感染的治療，也要注重局部病灶的處理及清除。

　　7.嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度，防止耐藥菌的交叉感染。

　　例題：

　　1.抗菌藥物臨床應(yīng)用的原則(B)

　　A.提高療效，降低不良反應(yīng)

　　B.安全、有效、經(jīng)濟(jì)

　　C.分級管理，控制價格

　　D.明確治療目的，規(guī)范化治療

　　E.劑型適宜，價格合理，公平獲得

　　2.抗菌藥物臨床應(yīng)用的分級管理說法錯誤的是(E)

　　A.非限制使用級抗菌藥物是指經(jīng)長期臨床應(yīng)用證明安全、有效，對細(xì)菌耐藥性影響較小，價格相對較低的抗菌藥物

　　B.特殊使用級抗菌藥物是指具有明顯或者嚴(yán)重不良反應(yīng)，不宜隨意使用的抗菌藥物

　　C.限制使用級抗菌藥物是指經(jīng)長期臨床應(yīng)用證明安全、有效，對細(xì)菌耐藥性影響較大的抗菌藥物

　　D.限制使用級抗菌藥物是指經(jīng)長期臨床應(yīng)用證明安全、有效，價格相對較高的抗菌藥物

　　E.抗菌藥物分級管理目錄由各省級衛(wèi)生行政部門制定，報衛(wèi)生部審批通過

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